Molekuláris Farmakológia

A csoportban a kutatások két fő kutatási téma köré rendeződnek:

A purinerg jelátvitel szerepe az idegrendszer fiziológiás és kóros működésében

Az ATP az élővilág egyik legsokoldalúbb molekulája: szerepe a sejtek "energiavalutájaként" és a genetikai anyag építő köveként közismert, emellett a sejtek közötti információátvitel egyik fontos jelátvivő molekulája. Ez utóbbi funkcióját specifikus jelfelismerő molekulák, az ionotróp P2X és a metabotróp P2Y receptorok közvetítik. A kutatócsoport fő célkitűzése az ATP jelátviteli szerepének megértése a fiziológiás és kóros idegi információfeldolgozásban és ezáltal új gyógyszercélpontok azonosítása idegrendszeri betegségek kezelésére. A purinerg jelátvitelt többszintű, integrált módon tanulmányozzák, beleértve az ATP felszabadulásának valamint az ATP és egyéb purinok által közvetített pre- és posztszinaptikus hatások vizsgálatát; a purinerg receptorok szerepének feltérképezését fiziológiás körülmények közt és idegrendszeri betegségek állatkísérletes modelljeiben. A Sperlágh Beáta által vezetett kutatócsoport kiemelkedő nemzetközi visszhangot kiváltó eredménye az P2X7 receptorok szerepének igazolása volt a központi idegrendszeri betegségek patomechanizmusában, így pl. az autizmus és a depresszió állatkísérletes modelljeiben – ez utóbbi felfedezésen alapuló, „first-in-class” antidepresszáns gyógyszer fejlesztése már a klinikai fejlesztés fázisába jutott (Csölle et al., IJNP 16:213-233, 2013, Sperlagh and Illes, Trends Pharmacol Sci. 35:537-47, 2014, Horvath et al., J Neurosci. 39:2542-2561, 2019, ISRCTN44411633). A kutatócsoport kezdeményezője és tagja a téma köré csoportosuló Európai Uniós konzorciumoknak, és hálózatoknak (PurinesDx, PUReNEO, PRESTO, EPTRI) és aktív együttműködést folytat a témában a gyógyszerinnováció hazai és nemzetközi szereplőivel (J&J’s Janssen Pharmaceuticals, Richter Gedeon).

Az ATP érzékeny P2 receptorcsaládon belül érdeklődésünk fókuszában jelenleg két receptor áll:

• A P2X7 receptor, amely egy nem szelektív kationcsatorna, a P2X receptorok családján belül különleges, egyedi tulajdonságokkal bír. A P2X7 receptorok aktiválása fokozza a neurotranszmitter felszabadulást az idegvégződésekből és a gliasejtekből, de része az NLRP3-inflammaszóma jelátviteli útvonalnak is, amely a veleszületett immunválasz gyulladásos immunválasszá történő átalakításáért felelős. A P2X7 receptorokat csak magas ATP koncentráció aktiválja, ezért fiziológiás körülmények között „csendben vannak”, de számos kórállapot során aktiválódnak, amely lehetőséget nyújt szelektív befolyásolásukra. Jelenlegi kutatásaink a P2X7 receptor szkizofréniában, autizmusban és egyéb pszichiátriai zavarokban betöltött szerepét célozzák.
• A P2Y₁₂ receptor, amely egyedülállóan a P2 receptorok közül, a klinikumban már széles körben alkalmazott, a mortalitást is csökkentő trombocita aggregáció-gátló gyógyszerek molekuláris célpontja. A legújabb kutatási eredményeink tükrében a vérlemezkéken és a központi idegrendszeri mikroglia sejteken kifejeződő P2Y₁₂ receptoroknak az idegrendszer gyulladásos állapotaiban, valamint a fájdalom szabályozásában is fontos szerepe van (Bekő et al., JTH 15 : 6 : 1223-1235, 2017, Diaz-Aparicio et al., J. Neurosci 40:1453-1482, 2020). Jelenlegi kutatásaink a receptornak migrénben, Parkinson kórban, valamint depresszióban betöltött szerepére irányulnak.

A nem-szinaptikus ingerületátvitel, mint a központi idegrendszerre ható gyógyszerek fő támadáspontja

A nem-szinaptikus ingerületátvitel jelentős nemzetközi visszhangot kiváltó, a neurofarmakológia keretein túlmutató és az egész idegtudomány nézőpontját áthangoló elméletének megalkotása Vizi E. Szilveszter nevéhez fűződik. Ezen úttörő felismerés szerint az agyban az idegsejtek közötti kémiai ingerületátvitel nem korlátozódik az idegvégződések közötti morfológiai értelemben definiált struktúrákra, a szinapszisokra, hanem azokon kívül is folyik információátadás, az extraszinaptikus receptorok és transzporterek révén. Mivel a szinapszisban a transzmitterek magas koncentrációban szabadulnak fel, a konvencionális gyors, szinaptikus transzmissziót az alacsony affinitású, de gyors választ kiváltó ligand-aktiválta ioncsatornák, elsősorban a glutamát és a GABA receptorok közvetítik. A legtöbb gyógyszer azonban, amelyet ma a központi idegrendszeri betegségek kezelésére használnak, nem a szinaptikus, hanem a nagy affinitású, nemszinaptikus receptorokon és transzportereken keresztül hat (Vizi E.S., Pharmacol Rev. 52: 63-89, 2000). A különböző receptorok nemszinaptikus lokalizációjának felismerése és számos extraszinaptikusan lokalizált transzporter felfedezése elvezetett bennünket az extraszinaptikus transzmisszió mechanizmusáról alkotott elképzeléseink megváltozásához (Vizi et al., J. Neurosci. 24: 7888-7894, 2004). Két neuron között ugyanis szinaptikus kapcsolat nélkül is lehetséges funkcionális kapcsolat abban az esetben, ha a célneuron rendelkezik olyan receptorokkal, amelyek érzékenyek a másik neuronból felszabadult transzmitterekre. Neurokémiai és morfológiai megfigyelések bizonyították, hogy a neuronok aktivitása folyamatos, preszinaptikus, tónusos befolyás alatt van, amelyet ugyancsak legtöbbször extraszinaptikus receptorok közvetítenek. Így az idegrendszerben az információ nemcsak digitális, hanem analóg módon is terjed. Erre ma már számos példát láthatunk az agyban, de a periférián is, illetve nagy jelentőségű az idegrendszer és az immunrendszer közötti sokrétű kapcsolatban (Elenkov et al., Pharm. Rev. 52: 595-638, 2000). A Vizi E. Szilveszter által vezetett laboratórium kutatásai a nemszinaptikus transzmisszió különböző aspektusait vizsgálják patkány és egér agy különböző területein. Vizsgálják a transzmitterfelszabadulás (monoaminok, ACh) modulációjának mechanizmusát, az extraszinaptikus receptorok stimulációjának hatását és a membrán transzporterek szerepét.

Részlet a 2015-ös intézeti ismertetőből.

Főbb Pályázatok:

1. EU Horizon 2020 Research and Innovation Programme Grant No. 766124 H2020-MSCA-ITN-2017 (PurinesDx)
2. Nemzeti Agykutatási program (2017-1.2.1-NKP-2017-00002)
3. NKFIH Alap (K131629)
4. Richter Gedeon (4700212332)
5. Richter Gedeon (4700201620)
6. ELKH Prémium posztdoktori pályázat

A csoport angol nyelvű honlapjának elérhetősége: www.sperlaghlab.hu

Munkatársak: